Claymore transcurre en un mundo ficticio cohabitado por el hombre y por una especie conocida como Yōma (妖魔?). Según el saber popular, los Yōma son depredadores naturales de los seres humanos. Una capacidad innata de los Yōma es la de cobrar forma humana, lo que les permite vivir a escondidas de su presa. Los únicos seres capaces de identificar a estas criaturas y eliminarlas son las guerreras conocidas entre los humanos como Claymores, que son seres creados por una organización secreta a partir de humanos corrientes. El nombre que reciben estas guerreras se debe a la gran espada que portan, conocida como claymore. Aunque su apariencia es muy similar a la humana, poseen algunas particularidades. El rasgo físico más sobresaliente son sus ojos plateados, que les ha valido también la denominación de "brujas de ojos plateados". Sin embargo, la razón fundamental por la que pueden combatir a los Yōma es la capacidad de percibir su presencia espiritual (Yōki 妖気?), independientemente de la forma que aparentan frente al ojo humano corriente.
La trama sigue los pasos de Clare, una de las Claymores, quien de pequeña y tras haber quedado huérfana por un Yoma, es adoptada por Teresa, la Claymore más fuerte de su generación. Sin embargo, Teresa contradice a la organización al matar a una banda de ladrones que atacan un pueblo y amenazan la vida de Clare (una de las reglas más conocidas de la organización es que las claymores no pueden matar seres humanos sea cual sea el caso, sin excusa alguna) más tarde es asesinada por una claymore de nombre Priscilla, aspirante a ser la número uno después de ella, durante una distracción de Teresa. Entonces, Clare decide acudir a la Hermandad y transformarse en guerrera, recibiendo el cuerpo y la sangre de la propia Teresa.
El objetivo de Clare es acabar con quien asesinó a su protectora, llevando al extremo sus habilidades y mostrando el poder de un corazón alimentado por la sed de venganza.
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